W przeciwieństwie do poprzednika, trzecia generacja Klasy E zyskała bardziej obłe kształty i większe, dwuczęściowe tylne lampy. Z przodu z kolei po raz drugi i zarazem przedostatni w dziejach tego modelu pojawiły się charakterystyczne, podwójne reflektory.

W 2006 roku Klasa E III została poddana drobnej modernizacji. W jej ramach zmieniono kształt przedniego zderzaka, przemodelowano kształt atrapy chłodnicy oraz nieznacznie zmieniono wypełnienie tylnych lamp w wersji sedan. Co więcej, w modelach po modernizacji została zastosowana zupełnie zmieniona gama oferowanych silników. Ponadto, zmodyfikowano także listę dostępnych wersji wyposażenia i materiałów użytych do wykończenia wnętrza.

Podobnie jak poprzednik, Klasa E spod znaku W211 oferowana była tylko w dwóch wersjach nadwoziowych - jako sedan i kombi.